什么是靶向治疗？

靶向治疗是近十年来发展比较快的针对恶性肿瘤的有效治疗方法。靶向药物进入体内会特异地选择有相应靶点的肿瘤细胞并使其死亡，而不会损伤周围正常组织细胞，就像导弹一样能够实现精准的、针对肿瘤细胞的攻击。凭借其“肿瘤细胞针对性强+副作用少”的特点，使得恶性肿瘤的治疗开始有机会向慢性病靠拢，靶向治疗更强调患者的生存期和生活质量。

那么，究竟什么是靶向治疗呢？

靶向治疗，是一种特异性靶向杀伤肿瘤细胞的方式，不伤及周围正常的组织和细胞，即在细胞分子水平上，针对肿瘤细胞的特异性恶性表型分子、新生血管形成或细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。与传统细胞毒性化疗不同，靶向治疗具有特异性抗肿瘤作用，并且毒性明显减少，对肿瘤周围的正常组织细胞伤害较少，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

根据靶向部位的不同，又可以将肿瘤靶向治疗分为两大类，即肿瘤细胞靶向治疗和肿瘤血管靶向治疗：

肿瘤细胞靶向治疗，是利用肿瘤细胞表面的特异性抗原或受体作为靶点。通俗来讲，就是以肿瘤细胞所特有的某个“标签”为靶点，靶向药可以识别这些标签，特异性地杀伤我们身体中这些带“标签”的肿瘤细胞，不会伤及那些不带“标签”的正常细胞。

肿瘤血管靶向治疗，是靶向肿瘤区域的新生毛细血管内皮细胞表面的特异性抗原或受体来发挥作用的。众所周知，恶性肿瘤的生长速度很快，就需要相应丰富的营养供应，所以肿瘤区域会有大量的新生血管。阻碍肿瘤区域形成新生血管，就能切断肿瘤的营养供应，肿瘤细胞得不到营养就无法生长繁殖，甚至无法存活，就如同地里的庄稼因干旱而死亡一样。

胃癌的靶向药物

胃癌是我国发病数量第三高的恶性肿瘤，2020年我国新发胃癌病例数约为48万，约占全球新发胃癌病例的44%。2020年我国因胃癌导致死亡人数达37万，占全球胃癌死亡人数近一半。

目前，胃癌的靶向药物主要有四种：阿帕替尼、曲妥珠单抗、维迪西妥单抗、雷莫芦单抗。能不能用靶向药、用哪一种靶向药？则需要听听基因检测怎么说。之所以在每一次提及靶向药物的时候都要提到“靶点”，正是因为这些靶点是指导靶向药物选择的根本依据。根据基因检测结果，患者可以匹配到各种适合自己突变类型的靶向药物，生存期和生存质量较仅能使用手术、放疗和化疗的时期有了显著的提升。

阿帕替尼（通用名：甲磺酸阿帕替尼片；商品名：艾坦）是我国自主研制生产的小分子靶向药。

作用机制：阿帕替尼是血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2)的小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要是通过抑制肿瘤血管的生成，导致肿瘤因为缺血、缺乏营养和氧气而坏死，从而抑制恶性肿瘤的生长。阿帕替尼是全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，也是胃癌靶向药物中唯一一种口服制剂。

胃癌方面适应症：用于治疗既往至少接受两种全身性化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者。

3期临床试验：与安慰剂组（n=90）相比，阿帕替尼组（n=180）明显延长了经二线化疗失败的晚期胃癌患者的中位总生存期（195 vs 140天；p<0.016）和中位无进展生存期（78 vs 53天；p<0.0001）[1]。

曲妥珠单抗（Trastuzumab；商品名：赫塞汀）是一种靶向人表皮生长因子受体-2（HER2）的重组DNA 衍生的人源化IgG型单克隆抗体，于2012年在国内获批用于HER2阳性转移性胃癌的一线治疗，包括晚期胃癌和胃食管交界处肿瘤。HER2是目前为止胃癌最重要的靶点,曲妥珠单抗是针对HER2靶点唯一一款获得FDA批准上市的靶向药物。与传统化疗方案相比，曲妥珠单抗对于患者生存情况的改善非常显著。因此，HER2靶点一直是对于胃癌患者来说必须检测的靶点之一，对于患者的个体化治疗、精准治疗具有重要的意义。

作用机制：曲妥珠单抗进入人体后，可特异性地识别并结合HER2的细胞外部位，从而阻止人体表皮生长因子与HER2结合，进而阻断癌细胞的生长，曲妥珠单抗还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。

胃癌方面适应症：用于HER2过表达的转移性胃癌患者。

3期临床试验：与单纯化疗（n=296）相比，曲妥珠单抗联合化疗（n=298）明显延长了HER2阳性的晚期胃癌或胃食管交界癌患者的中位总生存期（13.8 vs 11.1个月；p=0.0046）[2]。

维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin；商品名：爱地希；RC48）是由我国民族医药创新企业荣昌生物制药自主研发的创新抗体-药物偶联物（RC48-ADC），于今年6月9日获批在国内上市，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者的治疗。RC48-ADC弥补了HER2阳性晚期胃癌后线治疗的空白，给局部晚期或转移性胃癌患者带来新的治疗选择。

作用机制：通过阻断人体表皮生长因子与HER2结合来抑制癌细胞生长。

胃癌方面适应症：至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者。

获批上市所基于的2期注册性临床试验：共127名目标患者，维迪西妥单抗治疗的客观缓解率为24.4%，无进展生存期为4.1个月，中位总生存期为7.6个月。无论患者既往是否接受过曲妥珠单抗治疗，都同样受益，表明RC48-ADC有可能能够逆转曲妥珠单抗耐药。

雷莫芦单抗（Ramucirumab；商品名：Cyramza）是一种血管生成抑制剂，由美国礼来制药研发生产，于2014年4月获FDA批准上市。今年1月21日，礼来雷莫芦单抗在我国递交上市申请获NMPA受理，预计申报适应症为晚期胃或胃食管结合部腺癌二线治疗。雷莫芦单抗是全球首个且迄今为止唯一获批用于胃癌/胃食管交界处癌二线疗法。

作用机制：特异性地与VEGF受体2结合，阻断VEGFR配体VEGF-A、VEGF-C、和VEGF-D与受体结合，从而抑制配体-刺激VEGF受体2的激活，进而抑制配体-诱导的增殖和人内皮细胞的迁移。

胃癌方面适应症：用于治疗晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌。

3期临床试验：与单用紫杉醇（n=335）相比，雷莫芦单抗与紫杉醇联用（n=330）明显延长了既往含氟嘧啶或含铂化疗方案治疗后病情进展的晚期或转移性胃癌和胃食管交界腺癌患者的总生存期（9.6 vs 7.4个月；p=0.017）[3]。

总  结

相比传统药物治疗，靶向治疗有“针对性强+副作用少”的特点，在进一步改善了肿瘤患者的治疗效果的同时，大大减少并减轻了让人“望而生畏”、甚至“劝退”患者治疗的副作用；靶向治疗在国内外胃癌患者中的治疗效果均获得了验证， 随着胃癌靶向疗法不断突破，胃癌治疗的精准时代到来，为无数胃癌患者带来了新希望！

参考文献：

[1] ASCO2014：Phase III study of apatinib in advanced gastric cancer: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial.

[2] Bang Yung-Jue,Van Cutsem Eric,Feyereislova Andrea et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial.[J] .Lancet, 2010, 376: 687-97.

[3] Wilke Hansjochen,Muro Kei,Van Cutsem Eric et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial.[J] .Lancet Oncol, 2014, 15: 1224-35.