祁伟祥

首台国产质子示范装置研制第八次指挥长会议暨临床试验启动仪式于2021年11月30日在上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤（质子）中心召开。会议由瑞金医院副院长陈海涛主持，出席会议有瑞金医院院长、中国工程院院士、瑞金质子领导小组组长宁光，中国科学院上海高等研究院学术委员会主任、上海光源科学中心主任、首台国产质子治疗装置首席科学家，中国工程院院士赵振堂，联和投资公司副总经理兼艾普强公司总经理孙曦东，上海应用物理研究所所长戴志敏，艾普强公司常务副总经理张海荣，瑞金医院科技发展处处长徐懿萍，瑞金医院放射治疗科陈佳艺及相关设备研发、物理、医疗专家等参加。会议首先由质子治疗系统副总工陈志凌汇报首台国产化质子装置临床试验项目准备情况，瑞金医院放疗科主任陈佳艺汇报首批两例经筛选后符合入组质子治疗临床试验的患者基本情况及治疗方案。宁光院士和赵振堂院士宣布首台国产化质子装置临床试验正式启动，并预祝项目顺利完成。简单的临床试验启动仪式结束后，第一批入组首台国产化质子临床试验治疗的两例受试者接受了第一次质子放疗。第一例入组患者为40岁、男性，因侵袭性垂体腺瘤经鼻腔-蝶窦垂体病损切除术后出现局部复发。由于复发肿瘤的解剖位置较特殊，周围有较多关键危及器官，包括脑干，颞叶，视神经和视交叉等，如何在控制肿瘤的同时，降低肿瘤周围危及器官的受照剂量，从而减少放疗所致毒性反应降低其出现辐照所致的第二原发肿瘤风险是非常重要的临床难题。      质子放疗由于其物理学特殊性，具有“布拉格峰”剂量分布，可以对肿瘤进行精准爆破，并对肿瘤周围组织进行有效保护。同时质子放疗可以降低患者出现辐射所致的第二原发肿瘤风险，这对于年轻和儿童肿瘤患者来说非常重要。基于以上两点原因，并结合研究方案，我们认为该受试者符合入组标准，适合进行质子放射治疗。 第二例接受质子治疗的受试者为55岁男性，是历经3次术后，一次放疗后复发的颅底脊索瘤患者。由于病灶邻近大脑、脑干、颅神经、血管等重要的组织器官，手术完全切除难度大，术后易复发。      该受试者近10年间已接受三次手术治疗，仍出现蝶鞍区复发，提示单纯通过手术很难完整切除肿瘤，达到根治目的。同时该患者在第一次手术后接受常规光子放射治疗，但由于周围危及器官的限制，总照射剂量为50Gy/25Fx，未能有效控制肿瘤复发。因此，对于接受再程放射治疗的患者，如何在保证肿瘤受到足够放疗剂量照射的同时，更好的保护周围危及器官（颞叶，脑干及视交叉等）就显得尤为重要。瑞金医院临床试验课题组针对该受试者进行充分评估，并针对光子放射治疗计划和质子放射治疗计划进行比较，研究者认为，质子放疗计划在保护周围危及器官和肿瘤靶区覆盖范围方面均优于光子放疗计划，且符合入组标准。经过瑞金医院临床试验团队包括放射治疗研究医生，影像科专家和医学物理师的共同努力，完成了首批入组受试者的质子放射治疗计划优化，肿瘤周围危及器官包括颞叶，脑干及视交叉等均在病灶周围危及器官安全限量范围以内，同时靶区覆盖均达到临床治疗要求；和最优化的光子治疗计划相比，两例受试者的质子治疗计划有明确的剂量学优势。       上午9时许，第一例受试者正式开始进入治疗。前后45分钟内，医院临床技术团队通过高精度患者定位和影像验证系统，质子束流控制系统及笔形书点扫描技术，将受试者病灶精准定位，左右两侧入射野分别将肿瘤靶区分解为30和29层，质子束流通过同步加速器后准确进入病灶，对每一层面的病灶进行精准的“定向爆破”，通过计算机屏幕可以观察到每个爆破层面由白变绿，提示该层面的已达到预期剂量。上午10时许，第二例受试者进入研究性治疗。前后60分钟内，医院临床技术团队通过高精度患者定位和影像验证系统，质子束流控制系统及笔形书点扫描技术，通过三个不同方向的入射野，分别将这例颅底脊索瘤患者的病灶分割为32、32和20层的薄片，质子通过同步加速器后以精准的剂量强度到达准确病灶，对每一层面的病灶进行精准爆破。两例受试者治疗结束后均无不适主诉，在研究人员陪伴下安返研究病房。利用质子重离子在放射物理剂量分布和放射生物学方面的优势的粒子放射治疗已成为国际公认的最尖端放疗技术。目前，国际上成功运行的质子重离子放疗系统主要在以美国和日本为代表的发达国家。为打破欧美国家的技术垄断，目前我国正投入巨大力量进行粒子放射治疗装置的自主研发。由中国科学院上海应用物理研究所，中国科学院上海高等研究院，上海艾普强粒子设备有限公司和上海交通大学医学院附属瑞金医院联合研发的“国产首台质子治疗装置”是上海市自主创新和高新技术产业发展重大项目，于2012年正式立项。前后经过近10年的潜心研发，“十年磨一剑”。今日，随着第一批入组两例患者顺利开启了在本质子装置上的治疗，标志着首台国产化质子治疗装置的临床试验已正式启动，装置研发和应用已进入关键的实战阶段，是完成首台国产化质子装置的注册申请前最后一步的艰巨任务。依据国家食药监局的指导原则，质子治疗装置注册临床试验必须充分体现抗肿瘤治疗的有效性，安全性，纳入质子治疗优势光子治疗疑难的受试者，目前基于首台国产化质子装置的临床试验项目受试者招募工作正有条不稳的进行中，也欢迎国内同行积极推荐适合的患者入组。

     针对接受新辅助放化疗联合免疫治疗食管癌患者的疗效分析显示：基线淋巴细胞计数是食管癌新辅助放化疗后的独立预后因素[1]；2.  对126例接受新辅助放化疗联合免疫治疗食管癌治疗前CT和PET的影像组学分析，共提取842个影像学特征，应用支持向量算法构建机器学习模型来预测新辅助放化疗后疗效。结果提示：基于CT，FDG-PET和临床特征的组合模型来预测食管癌新辅助治疗后pCR的AUC达到0.852，取得了满意的预测结果[2]。3. 食管癌不同治疗策略进行比较分析，共纳入1986例食管癌患者，新辅助放化疗和新辅助化疗联合手术治疗疗效相当，5年OS（39% vs 36%，p=0.63），但仍需要前瞻性临床研究数据证实[3]。4. 食管癌术后挽救性同步调强放疗长期疗效随访，纵隔淋巴结最常见的复发部位为 2R和 4L，分别占 35%和25%。中位随访32个月，复发后接受挽救性SIB‐IMRT者的1、2、3年OS率分别为100%、88%、78%，1、2、3年 PFS率分别为 85%、78%、78%。最常见的血液学不良反应是白细胞减少和贫血。最常见的非血液学不良反应是食管炎，但未发现3级及以上食管炎、肺炎和心脏不良反应。

1. 针对高危N0乳腺癌，构建临床模型优化这一患者人群的辅助放疗决策。研究课题获得上海市2023年度“”科技创新行动计划“”医学创新专项研究资助2.     针对低负荷前哨阳性豁免腋窝淋巴结清扫乳腺癌患者，构建非前哨淋巴结转移预测模型，并结合多基因评分精准评估复发风险，给与个体化精准区域淋巴引流区放疗决策。研究课题获得2023年度上海卫生健康委员会临床研究专项面上项目资助。3.     针对早期中危N1（1-3枚腋窝淋巴结转移）乳腺癌开展精准化放疗研究，证实应用临床模型结合多基因模型可以对1-3枚腋窝淋巴结转移乳腺癌患者复发风险进一步分层，进而指导放疗决策。研究课题获得第二轮申康三年行动计划项目资助。 

国产首台质子治疗系统（SAPT-PS-01）2023年7月19日在瑞金医院肿瘤质子中心开启试运行，收费标准获批后于2023年11月24日开始正式运营，短短4月余，临床治疗病人数目已达到100例。这一里程碑式的数字印证着国产质子治疗装置从“跟跑”到“并跑”的一路攻坚克难，也代表着国内患者对于高端质子治疗的巨大需求。质子治疗的“布拉格峰”可以充分保护肿瘤周围的正常组织，实现对肿瘤的“精确打击”，质子治疗系统因而也被誉为“肿瘤定向爆破神器”“肿瘤放疗皇冠上的明珠”。但由于设备造价及治疗费用均较为高昂，国内患者的质子治疗需求仍存在巨大缺口。国产首台质子治疗系统是我国医疗科技领域的一次重大突破。在已收治的100个肿瘤病例里，包含头颈部肿瘤29例、乳腺癌35例、胸部肿瘤22例、腹盆腔肿瘤9例、脊柱及躯干四肢肿瘤5例，涉及20多个肿瘤瘤种，临床治疗场景也覆盖全面，涵盖根治性治疗、术后辅助、术后复发、术后残留、再程放疗、寡转移放疗等情况。

本阶段重点招募：胸腹部：纵隔淋巴瘤、后腹膜淋巴瘤、不需要化疗的惰性淋巴瘤、早期NK/T淋巴瘤、腮腺MALT淋巴瘤、肺尖癌、I-IIA期肺癌、初治基因突变非小细胞肺癌寡转移、原发性早期肝癌、后腹膜寡转移性肿瘤；头颈部及脊柱肿瘤：颅底脊索瘤和软骨肉瘤、垂体侵袭性腺瘤、间变性脑膜瘤、鼻腔鼻窦肿瘤、颅咽管瘤、头颈部腺样囊腺癌、骶尾部脊索瘤

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一个亚型，约占所有肺癌患者的15-20%。与传统非小细胞肺癌（NSCLC）相比，小细胞肺癌疾病进展更快，恶性程度更高，且多数患者在初治数月至1年内复发。同时小细胞肺癌早期症状不明显，确诊时常常已发展到广泛期。因此，这一患者人群的5年生存率仅为2-5%。在过去几十年中，小细胞肺癌的治疗进展甚微。近年来，新型免疫检查点抑制剂的出现，开启了小细胞肺癌免疫治疗的新时代。IMpower133，KEYNOTE-604和CASPIAN三项III期随机对照研究研究奠定了免疫检查点抑制剂在广泛期小细胞肺癌一线治疗的地位。然而，并非所有小细胞肺癌患者可以从免疫治疗中获益，如何优化广泛期小细胞肺癌的一线治疗策略是目前的研究热点之一。本项目团队首次探讨免疫治疗时代下血清学炎性指数和营养指数与广泛期小细胞肺癌一线接受化疗联合免疫治疗的预后相关性。研究结果表明：治疗前血小板淋巴细胞比（PLR）是广泛期小细胞肺癌一线接受化疗和免疫治疗的独立预后因素，同时PLR预后价值在瑞金医院广泛期小细胞肺癌人群中也得到进一步证实。因此，课题组认为，免疫治疗时代下，血小板淋巴细胞比（PLR）是广泛期小细胞肺癌的独立预后因素。对于高PLR患者人群，在全身化疗联合免疫一线治疗后，可进一步行胸部巩固放疗来提高患者的预后，这需要前瞻性的临床研究来进一步证实。本课题组首次探讨免疫治疗时代下血清学炎性指数和营养指数在广泛期小细胞肺癌一线接受化疗联合免疫治疗的预后价值。研究结果证实血小板淋巴细胞比（PLR）是广泛期小细胞肺癌一线接受化疗联合免疫治疗的独立预后因素。该研究结果表明通过患者的基线血清学炎性指数来筛选从一线免疫治疗中获益的人群，并优化广泛期小细胞肺癌一线治疗策略具有可行性。目前，对于广泛期小细胞肺癌完成一线全身治疗后，推荐行胸部巩固放疗。然而，这一治疗模式主要基于免疫治疗时代前的临床研究数据结果。目前广泛期小细胞肺癌的一线治疗已进入化疗联合免疫治疗时代，这一治疗模式下联合胸部巩固放疗，能否进一步广泛期小细胞肺癌的预后，目前仍不清楚。基于此，本项目团队拟通过瑞金医院肺癌诊疗一体化中心（Integrated Lung Cancer Center，iLCC）平台，发起一项基于广泛期小细胞肺癌一线化疗联合免疫治疗后序贯胸部巩固放疗的前瞻性临床研究，探讨这一治疗策略在广泛期小细胞肺癌患者人群的疗效和毒性反应。该研究项目将于近期正式启动招募患者。

乳腺原发性鳞状细胞癌(primary squamous cell carcinoma,PSCC)是一种罕见类型的乳腺化生癌。乳腺鳞状细胞癌比较少见,多发于中年女性乳腺部位。占所有乳腺癌的0.5%～2%,主要见于35～80岁,平均年龄为50～58岁。本研究回顾了SEER数据库和瑞金医院乳腺中心就诊的原发性乳腺鳞状细胞癌患者。共有515例来源SEER数据库和28例来至瑞金医院的乳腺原发性鳞状细胞癌患者纳入分析。研究结果提示：PSCC接受保乳术联合术后辅助放疗的预后显著优于单纯保乳术组 (CSS, p=0.034; OS,p=0.0004), 单纯改良根治手术组 (CSS, p=0.0001; OS, p ＜ 0.0001), and MAST+ RT (CSS, p＜0.0001; OS, p＜0.0078)。而与单纯改良根治术相比，术后辅助放疗并没有显著提高OS (p=0.062) and CSS (p=0.67) 。

食管癌是全球常见恶性消化道肿瘤之一。据国际癌症研究机构报告显示：2018年全球食管癌新发病例数为572，034人，死亡例数为508，585人，位居全球恶性肿瘤发病率第7位，死亡率第6位[1]。食管癌的发病率存在显著的地域差异，超过80%的食管癌发生在发展中国家。我国是食管癌高发区，据全球癌症统计报告数据显示，我国食管癌发病率和死亡率均居世界首位[2]。目前食管癌的治疗策略可以分为两个方面：局部治疗（根治性手术和放射治疗）和全身治疗（化疗）。近半个世纪以来，局限期食管癌患者的主流治疗方式仍为手术切除，尽管三野淋巴结清扫术是一种创伤很大的术式，它可能导致严重的并发症甚至死亡的可能，但根治性手术切除为局限性和局部进展期食管癌患者提供最好的治愈机会。然而，IIA-III期食管癌单纯手术预后较差，其术后5年生存率仅为15-30%，局部区域淋巴结复发是手术治疗失败的主要原因[3]。陈建华等[4]回顾分析了185例接受食管癌根治术患者的复发转移类型，结果显示74.1%的患者为淋巴结转移，而单纯纵隔淋巴结转移占34.9%。Isono等[5]报道食管癌根治术后40%以上患者可出现淋巴结转移，尤其是颈部和纵隔淋巴结转移最为常见。黄国俊等[6]报道食管癌根治术后2年内死亡的病例中，复发和或转移占77.4%，即使是术后超过5年的患者仍有27.3%死于局部复发。目前食管癌根治术后局部区域复发的治疗方法有手术、放疗、化疗和对症支持治疗等，但针对这一患者人群的治疗方案尚无统一的治疗规范，其合理的治疗方案和策略仍在探索中。对于食管癌根治术后局部区域复发的患者往往不宜再行手术治疗，因为再次手术的风险和术后并发症发生比率将显著增高。陈建华[7]回顾分析了48例食管癌术后复发患者再次手术治疗的患者，结果显示48例中切除36例，切除率75%，术后并发症发生率22.2%，手术死亡率8.3%。因此，目前国内外学者主张以放射治疗为主的方案来治疗食管癌根治术后局部区域复发的患者。Raoul等[8]报道食管癌术后复发患者接受放化疗治疗的1，2，3年生存率分别为47%，27%，14%。Zhang J等[9]报道50例食管癌根治术后患者接受挽救性同步放化疗，结果显示1，3年生存率分别为56%和14%。李涛等[10]报道食管癌根治术后纵隔淋巴结复发灶应用三维适型放疗的1，2，3年生存率分别为75%，43%，15%。对于食管癌术后复发放射治疗的剂量选择，目前意见不一。Nemoto等[11]和Jingu等[12]研究显示食管癌术后局部复发灶接受60Gy放疗，患者生存时间更长。但Shioyama等[13]的研究结果却显示放疗剂量是否大于60Gy并不影响患者生存，而剂量达到50Gy才是影响预后的因素。而国内许亚萍等[14]的研究结果表明食管癌根治术复发患者接受大于等于60Gy放疗后，其中位生存时间14个月，而接受小于60Gy放疗组患者的中位生存仅为8个月，差异有统计学意义。因此，综合现有国内外的相关研究报道，目前的临床研究结果肯定了放疗在食管癌根治术后局部区域复发治疗中的价值，但对于放射剂量及分割方式尚不统一。同时仍有许多患者死于放疗后的再复发，总的3年生存率在10-20%之间。分析其疗效较低的原因，可能是常规放射野的局限性及周围重要器官限制了放疗剂量，术后局部血供较差、肿瘤辐射敏感性差等因素有关。因此，亟需通过新的放射治疗技术和放射治疗分割方式的应用，在不增加周围重要器官毒性反应的情况下，增加局部复发病灶的受照射剂量，从而提高食管癌术后局部区域复发患者的局控率和总生存。本研究这是一项基于瑞金医院放射治疗科单中心发起的一项前瞻性单臂I/II期临床研究；2019年6月至2020月之间，共有17例患者纳入。研究结果表明中位手术后到纵隔淋巴结复发的时间为4个月 (range: 3-43 months). 根据日本食管癌协会分区标准，最常见纵隔淋巴结复发部位为106recR, 占比 35%. 在研究期间及治疗后的3个月随访，未观察到剂量限制性毒性. 最常见血液学毒性白细减少和贫血. 总的有效率按照RECIST标准达到58.8% (完全缓解CR: 7人; 部分缓解PR: 3人). 经过中位15个月随访 (95% CI: 7-16 months), 所有入组患者均存活，1年生存率达到100%，远高于既往文献报道的食管癌复发患者生存率. 入组研究患者中3人在接受挽救性根治性放化疗后出现肺部多发转移, 而另一例患者则出现照射野外的颈部淋巴结复发.另有一例患者出现胸壁的复发。 

食管癌是全球常见恶性消化道肿瘤之一。据国际癌症研究机构报告显示：2018年全球食管癌新发病例数为572，034人，死亡例数为508，585人，位居全球恶性肿瘤发病率第7位，死亡率第6位[1]。食管癌的发病率存在显著的地域差异，超过80%的食管癌发生在发展中国家。我国是食管癌高发区，据全球癌症统计报告数据显示，我国食管癌发病率和死亡率均居世界首位[2]。在我国，食管癌的发病呈明显的地区差异，一定地域内的绝对高发与周边地区的相对低发形成鲜明对照，构成我国食管癌最典型的流行病学特征。同时，我国食管癌的最常见病理类型约90%为鳞癌。过去几十年，食管癌的治疗以单纯手术治疗为主，其较高的局部复发和远处转移率，促使研究者探索多学科综合治疗。东西方国家在食管癌的治疗模式上有区别，但目前大家已达成的共识是：单纯手术治疗不应继续作为食管癌的标准治疗模式，应根据循证医学证据，合理运用手术、放疗、化疗等有效手段。然而，对于接受放射治疗的食管癌患者，多学科诊疗策略对其预后的影响，目前缺乏相关的临床数据。因此，瑞金医院胸部肿瘤组研究团队回顾总结了2015-2017年接受放射治疗的212例食管癌患者，其中157例接受过多学科讨论，55例未接受多学科讨论。接受MDT讨论的食管癌患者，总生存显著好于未接受MDT讨论的食管癌患者多因素回归分析结果显示：多学科讨论是食管癌患者预后的独立预后因素。

人表皮生长因子受体(HER)-2高表达见于25%～30%的乳腺癌患者,其与乳腺癌的不良预后相关。随着抗HER-2药物（曲妥珠单抗）的应用，明显提高HER-2阳性乳腺癌患者的总生存时间。因此，抗HER-2治疗已被美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐为早,晚期乳腺癌的标准治疗方案.美国食品药品管理局(FDA)批准临床使用的抗HER-2药物包括曲妥珠单抗,帕妥珠单抗,拉帕替尼,曲妥珠单抗-DM1等。近年来多项大型III期随机对照研究显示：双药联合抗HER-2治疗（帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗，拉帕提尼联合曲妥珠单抗等）较单用曲妥珠单抗疗效更佳。然而，与单药赫赛汀抗HER-2治疗相比，联合抗HER-2治疗是否会进一步增加乳腺癌患者发生心脏毒性事件的风险，目前仍不清楚。最新来至瑞金医院放射治疗科研究团队的一项最新研究成果为我们提供了答案。该研究共纳入15项前瞻性随机对照临床研究共7184例乳腺癌患者。结果显示：双药抗HER-2治疗较单药抗HER-2治疗相比，其发生心脏LVEF降低的风险显著增高20%，差异有统计学意义，（OR值：1.20，95% CI, 1.02-1.41, P = .031)。同时， 双药抗HER-2治疗显著增加患者发生充血性心力衰竭的风险（ OR of 1.45，95% CI, 1.00-2.11, P = .049). 目前在乳腺癌多学科综合治疗背景下，各种心脏毒性药物的使用进一步增加了患者发生心脏毒性事件的风险。因此，对于HER-2阳性乳腺癌患者如何选择抗HER-2治疗方案，以及如何早期监测抗HER-2治疗所致心脏毒性并给与及时的药物干预治疗，是目前乳腺癌临床研究的热点之一。

乳腺癌患者采用腋窝淋巴结清扫后可能会产生的不良反应，主要包括术后上肢淋巴水肿和腋神经损伤。而乳腺癌保乳术后患者常规要进行全乳腺的外照射治疗以及瘤床加量放疗。而区域淋巴引流区的外照射治疗则会加重患者上肢淋巴损伤，同时放疗也可产生腋神经的损伤，从而严重应用乳腺癌患者术后的生活质量。因此，目前对于腋窝淋巴结1-3枚（N1）的早期中危保乳术后患者是否常规给与区域淋巴引流区外照射治疗仍存在较大争议。我们的研究结果显示，并非所有的早期中危保乳术后辅助化疗后人群可以从区域淋巴引流区放疗联合全乳放疗中获益，而需采用个体化的临床基因模型来筛选从区域淋巴引流区放疗获益人群。

食管癌是全球常见恶性消化道肿瘤之一。据国际癌症研究机构报告显示：2018年全球食管癌新发病例数为572，034人，死亡例数为508，585人，位居全球恶性肿瘤发病率第7位，死亡率第6位。我国是食管癌高发区，据全球癌症统计报告数据显示，我国食管癌发病率和死亡率均居世界首位。大约有1/3食管癌患者在确诊时属于局部晚期，手术切除具有一定的难度，而非手术治疗的疗效极差，需要行综合治疗，术前新辅助治疗是目前的研究热点。目前新辅助治疗的模式，主要有术前放疗、术前化疗和术前放化疗。术前同步放化疗是目前为止循证证据最多、应用最成熟的新辅助治疗模式。术前行同步放化疗，可以达到局部和远地兼顾、放化疗互相增敏的作用，理论上为最优的综合模式。其中具有里程碑式意义的是来自荷兰的CROSS研究，共入组366例患者，术前同步放化疗对比单独手术的R0切除率为92%对69%（P＜0.001），pCR率为29%，中位生存期为48.6个月对24.0个月，3年生存率为58%对44%，5年生存率为47%对33%（P＝0.003）。基于上述循证医学证据，目前ESMO指南和NCCN指南均推荐对局部晚期可切除鳞癌患者采用术前同步放化疗，而对腺癌患者可考虑行术前化疗。在2019年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）上公布了免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗二线治疗晚期或转移性食管或食管胃交界癌的KEYNOTE-181III期随机对照临床研究，结果显示帕博利珠单抗二线治疗可显著改善PD-L1 CPS≥10%的晚期食管癌患者的OS，且安全性更好。对于在新辅助放化疗基础上增加免疫检查点抑制剂治疗能否进一步提高食管癌患者pCR率（病理完全缓解，即术后病理组织查见不到存活肿瘤细胞）目前仍不清楚，基于此，瑞金医院胸外科团队和放射治疗科团队联合发起了一项新辅助放化疗联合免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗新辅助治疗可切除食管癌的IB期前瞻性临床研究，目前已经完成入组患者的80%，即将关闭研究患者入组。从入组患者初步的研究结果显示，接受新辅助放化疗联合免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗治疗的患者，其术后pCR率达到甚至超过50%，较单纯新辅助放化疗提高近20%，显示出令人惊喜的结果，期待该研究的最终结果公布。 以下为其中一例入组患者治疗前后的PET/CT可以看到治疗前后食管病灶较前明显缩小，代谢减低；术后病理结果提示患者病理完全缓解（pCR），原发灶和淋巴结均未见肿瘤细胞；患者治疗后肿瘤细胞完全消失，定期随访即可，不需要进一步的辅助化疗或其他后续治疗。

癌症晚期常发生骨转移，有时会导致严重的骨骼病变，包括骨疼痛、高钙血症、病理性骨折、骨髓压迫等骨相关事件（skeletal related event，SRE），严重影响患者的生活质量。及时有效的治疗对于预防病理性骨折，缓解疼痛，改善活动能力，提高生活质量和延长生存期都有重要意义。双膦酸盐是一种特异性作用于骨的化合物，能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收，是目前治疗高钙血症的标准治疗药物，并已经成为治疗恶性肿瘤骨转移的主要药物。但是应用唑来膦酸治疗后，有一小部分患者后会出现严重的毒性反应：颌骨骨坏死；目前对于唑来膦酸所致颌骨骨坏死仍缺乏有效的治疗措施，重在预防。因此探讨唑来膦酸所致颌骨骨坏死的高危因素具有重要的临床研究。来至上海交通大学医学院附属瑞金医院放射治疗科祁伟祥等研究团队分析了2214晚期骨转移癌接受唑来膦酸治疗的患者，结果提示唑来膦酸相关的颌骨骨坏死与唑来膦酸应用时间，贫血，及年龄密切相关。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31580147

当地时间9月15日~18日，第61届美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会在美国芝加哥顺利召开。作为世界放射肿瘤学界的重要学术会议，今年有超过11,000名来自世界各地的专家学者汇聚一堂，探讨学术前沿，分享诊疗经验。本报特邀不同领域的参会专家，解读本次会议的研究热点，今天我们邀请的是上海交通大学医学院附属瑞金医院祁伟祥医生，介绍食管癌的相关研究。质子放射治疗是目前国际公认的尖端放疗技术之一。与常规光子放疗相比，质子放疗具有放射物理学和生物学两方面优势，①质子射线的物理特征是具有布拉格峰（Bragg峰），即质子射线进入人体后剂量释放不多，当射线到达肿瘤深度时能量集中释放，形成一个高剂量峰即“布拉格峰”，实现对肿瘤病灶的“定向爆破”。这种物理剂量分布特点能够给与肿瘤比较高的放射治疗，而对肿瘤周围正常的组织和器官的剂量明显少于光子放疗；②在放射生物学方面，作为低线性能量传递（LET）射线，质子放疗杀灭肿瘤的效果是光子的1.2倍，具有更高的杀伤肿瘤细胞效能。质子和碳离子放射剂量的分布自1954年质子治疗首次应用于临床以来，随着计算机技术和放射物理学的进步，质子放疗技术在国际上迅猛发展。根据国际粒子线治疗协同组织（PTCOG）统计，截至2019年9月，全世界的质子治疗中心已经超过70家。作为全球放射肿瘤界最重要的年度会议，本届ASTRO年会上，质子治疗常见恶性肿瘤（包括肺癌，食管癌，胶质瘤等）的前瞻性临床研究是年会关注的热点话题。本文主要针对食管癌质子放射治疗的两项前瞻性临床研究进行阐述。研究一食管鳞癌质子同步放化疗最佳放疗剂量的探索研究背景发表于1992年的RTOG85-01试验，奠定了同步放化疗作为不能手术的食管癌的标准治疗方案的地位。随后，美国放射协作组的一项RTOG94-05研究对比了同步放化疗高剂量放疗组(64.8 Gy/36 Fx)与标准剂量放疗组（50.4 Gy/28 Fx）治疗局部晚期食管癌疗效的Ⅲ期随机对照研究，研究显示增加局部放疗的剂量，并不能提高远期生存率，反而增加毒性反应。因此，在西方国家，食管癌根治性同步放化疗时标准放疗剂量为50.4 Gy／28 Fx。剂量体积直方图参数的比较质子放疗较常规放疗可显著降低周围正常组织的毒性反应，因此，来自日本国立癌症研究中心的学者开展了这项前瞻性Ⅰ期剂量递增研究，探索食管癌质子同步放化疗的最佳剂量。研究方法研究纳入经病理确诊的ⅠB/Ⅱ/Ⅲ（non-T4）期食管鳞癌患者。放疗均采用常规剂量分割方式并使用质子调强放射治疗（IMPT）技术。所有患者均接受放疗期间每4周1次的顺铂75 mg/m2联合5-FU 1000 mg/m2×4天的同步化疗。共有2个剂量等级，第一梯度剂量为：60 GyE/30 Fx;第二梯度剂量为：66 GyE/33 Fx; 按照“6＋6”原则，最终共有12例患者进入剂量递增试验。主要研究终点为质子治疗引起剂量限值毒性反应，次要研究终点为晚期毒性反应和临床完全缓解率。研究结果12例患者纳入本研究。所有入组患者按照预定的治疗方案完成治疗，没有1例3级以上毒性反应或治疗中断，常见急性毒性反应主要是食管炎和放射性皮炎，无2级以上的晚期毒性反应；临床缓解率达到75%。2级急性和晚期毒性反应结论总剂量66 GyE/33 Fx的质子同步放化疗是治疗食管鳞癌患者的一个可行方案，但仍需要多中心前瞻性大样本的临床研究证实。笔者点评食管癌作为最常见的消化道恶性肿瘤之一，发病范围分布广泛，世界各地均有报道。但食管癌的发病率呈明显的地区差异，以东亚地区最为多见，欧美等发达国家相对较少。同时，食管癌病理类型在地域上也存在差异，欧美国家以腺癌为主流类型，约占70%~80%，且多为食管下段肿瘤。而鳞癌在东亚地区更为多见，占比约为90%，其最常发生在食管中上段。目前有关于食管癌质子治疗的临床研究数据主要来源于欧美国家，但食管癌的流行病学在欧美和东亚地区存在很大差异，因此这些临床数据能否适用于亚洲食管鳞癌患者人群仍存在争议。在今年的ASTRO会议上，这项来自日本国立癌症中心的前瞻性Ⅰ期剂量递增研究首次在亚洲食管鳞癌患者人群中探索了最佳质子同步放化疗剂量，结果表明质子同步放化疗剂量（66 GyE/33 Fx）治疗食管鳞癌安全有效，无3级以上毒性反应发生，但其疗效观察仍需长期的随访结果。研究二食管癌质子放疗对比光子放疗随机对照临床ⅡB期研究（NCT01512589）研究背景与常规光子放疗相比，质子放疗在放射物理学和生物学方面具有优势，但这种理论上的优势能否转化为临床优势，目前缺乏前瞻性随机对照临床研究的证实。在今年的ASTRO年会上，美国MD安德森癌症中心的研究者汇报了这项比较食管癌质子放疗对比光子放疗的随机对照临床ⅡB期研究，研究主要探讨了两组患者在总的毒性反应（TTB）和无疾病进展生存（PFS）方面的差异。研究方法经病理确诊的Ⅰ-Ⅲ期食管鳞癌患者随机分为质子放疗组和光子放疗组，并根据患者是否接受诱导化疗（yes/no），病理组织学类型（腺癌/鳞癌），能否手术切除（yes/no）及年龄（＜65/≥65）进行分层。放疗均采用常规剂量分割方式，质子放疗组应用质子调强放射治疗技术（PBT组）给予50.4 CGE/28 Fx剂量；光子放疗组使用光子调强放射治疗技术（IMPT组）给予50.4 Gy/28 Fx剂量。主要研究终点为TTB和PFS；次要研究终点为总生存（OS）和生活质量评分（QoL）。研究结果2012年4月~2019年11月，共计145例患者进入随机分组，中位随访时间为44.1个月。质子放疗组（73例）较光子放疗组（72例）显著降低TTB[IMRT 39.9（95% DI：26.2-54.9）比PBT 17.4 (95%DI:10.5-25.0)]。在严重毒性反应方面，IMRT组有3例5级毒性反应，而PBT组无5级毒性反应发生。另外，质子放疗组和光子放疗组的PFS无统计学差异（中位PFS 28.5m比18.1m, P=0.58）。次要研究终点OS和QoL，质子放疗组和光子放疗组均无统计学差异。结论与常规光子相比，质子放疗可以显著降低食管癌患者的TTB，同时两组患者在PFS，OS及QoL方面均无明显统计学差异。笔者点评与常规光子放疗相比，尽管质子放疗在理论上具有放射物理学和生物学两方面的优势，但这些理论优势能否转化为临床获益，目前仍缺乏高质量的前瞻性随机对照临床研究证据支持。这项比较光子放疗和质子放疗在食管癌中疗效和毒性反应的头对头随机对照临床研究证实了质子放疗较常规光子放疗可显著降低TTB，同时两组患者的OS和PFS无显著的统计学差异。基于此项临床研究结果，目前该研究组正在开展一项前瞻性临床Ⅲ期研究（NRG-GI006），比较质子放疗和光子放疗的疗效和毒副反应差异，这将为食管癌质子治疗提供更加可靠的循证医学证据。作者 | 祁伟祥  高云生  陈佳艺（上海交通大学医学院附属瑞金医院）编辑 | 刘婷（中国医学论坛报）

Combination of Pembrolizumab With Chemoradiation for Patients With Locally Advanced Esophageal Squamous Cell CarcinomaEsophageal cancer ranks the eighth most common cancer (the fifth most common cancer in China), while ESCC is the most common subtype in Asia (more than 90 % in china). Radical resection is thought to be the mainstay of esophageal cancer treatment and preoperative CRT is well applied in treating locally advanced esophageal cancer. In a multicohort, phase IB study, pembrolizumab was used in 23 unresectable esophageal cancer patients. In this clinical trial, the incidence of grade 3 treatment-related adverse events was 39 % without the appearance of grade 4 and higher-grade adverse event, while the overall response rate reached 30 %. The safety of immune checkpoint therapy for unresected esophageal cancers using nivolumab, a different PD-1 monoclonal antibody, has also been confirmed by high quality clinical trials.Study DesignStudy Type  :    Interventional  (Clinical Trial)    Estimated Enrollment  :    20 participants    Intervention Model:    Single Group Assignment    Intervention Model Description:    Participants will receive carboplatin (AUC=2) IV and paclitaxel (50mg/m²) IV on day 1,8,15,22,29. And radiotherapy will start on day 1 of chemotherapy. A total of 41.4 Gy, 23 fractions of 1.8 Gy, 5 fractions a week. Participants will also receive pembrolizumab (2mg/kg) IV on days 1 and 22. Surgery will be performed within 6 weeks after completion of preoperative therapy described above    Masking:    None (Open Label)    Primary Purpose:    Treatment    Official Title:    A Phase Ib Study of Pre-Operative Pembrolizumab + Chemoradiation in Patients With Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma    Actual Study Start Date  :    January 21, 2019    Estimated Primary Completion Date  :    January 2024    Estimated Study Completion Date  :    January 2024    治疗方案：preoperative pembrolizumab with chemoradiotherapy group Participants will receive carboplatin (AUC=2) IV and paclitaxel (50mg/m²) IV on day 1,8,15,22,29. And radiotherapy will start on day 1 of chemotherapy. A total of 41.4 Gy, 23 fractions of 1.8 Gy, 5 fractions a week. Participants will also receive pembrolizumab (2mg/kg) IV on days 15 and 29. Surgery will be performed within 6 weeks after completion of preoperative therapy described above.

应用竞争模型分析胃食管交接肿瘤术后辅助放化疗后复发风险分析Wei-Xiang Qi Jiayi Chen Shengguang Zhao1.Department of oncology, Rui Jin Hospital affiliated medicine school of Shanghai Jiao Tong University目的: Gastric cancer (GC) ranks the fifth most diagnosed malignant tumor (1,000,000 new cases) and the third cause of cancer-related mortality (783,000 deaths) worldwide. Surgical resection with regional lymph node dissection is considered as the only curative treatment for patients with GC. Adjuvant chemoradiotherapy (CRT) have been extensively investigated for the treatment of GC patients after curative surgery in order to improve survival. The impact of pre-treatment factors on long-term survival and treatment failure of patients who had undergone a curative resection of gastric or GE junction adenocarcinoma remains undetermined. The present study aims to identify pre-treatment factors relevant to overall survival (OS), distant metastasis (DM) and Local-regional recurrence (LRR) in surgically resected gastric and gastroesophageal (GE) junction adenocarcinoma after adjuvant chemoradiotherapy (CRT).       方法: This is a secondary analysis of the NCT00052910 phase III study which randomized patients with gastroesophageal adenocarcinoma into adjuvant chemoradiotherapy with epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus adjuvant chemoradiotherapy with fluorouracil (FU) and leucovorin (LV) after curative resection. Univariate analysis of pre-treatment factors affecting overall survival was conducted by using Cox regression analysis. Factors with p<0.05 in the univariate analysis were then included in the multivariate analysis. The cumulative incidence rates of DM and LRR were calculated using the Fine and Gray’s competing risk analysis. LRR and death events were treated as a competing risk to calculate the cumulative incidence of DM, while DM and death events were treated as a competing risk when calculating the cumulative incidence of LRR. The effect of categorical variables on the cumulative incidence rate was examined by Gray’s test. A two-tailed P-value <0.05 was considered statistically significant.   结果: A total of 546 patients from the phase III trial were included in the analysis. Median follow up was 6.5 year. Patients≤60 years comprised 53.8% while non-Hispanic race comprised 81.5%. 97.6% of the study patients have a performance score of 0-1. Male gender comprised 67.9% and 30.2% patients were diagnosed with Gastroesophageal junction (GE junction) adenocarcinoma. Median number of lymph node examined was 16 (range: 0-73). The following factors were prognostic predictors for OS in univariate analysis: No. of LN metastasis, histologic grade, gastroesophageal (GE) junction adenocarcinoma, T stage, N stage and M stage. Multivariate Cox regression analysis incorporating these six factors showed that GE junction (p=0.016), No. of LN metastasis (p=0.038), T4 stage (p=0.005) and N3 stage (p=0.049) predicted worse OS, while only pathological T3/4 stage was significantly correlated with distant metastasis (DM) and local regional recurrence (LRR) development in univariate and multivariate competing risk analyses. The 5-year cumulative incidence rates of DM were 0% for T1 stage, 10% for T2 stage, 27%for T3 stage and 14%for T4 stage, respectively. and the 5-year cumulative incidence rates of LRR were 5% for T1 stage, 14% for T2 stage, 27%for T3 stage and 40%for T4 stage；       结论:  Pathological T stage is the most important predictive factor for overall survival and treatment failure among resected gastric and GE junction adenocarcinoma patients after adjuvant CRT within a clinical trial. Lymph node metastasis and GE junction adenocarcinoma are also independent predictors for OS in this patient population.

请输入正联合区域淋巴结放疗对早期中危（pT1-2N1M0）乳腺癌保乳术后患者预后的影响：一项来至BIG02/98和BCIRG005前瞻性III期临床研究的二次分析祁伟祥1 陈佳艺11上海交通大学医学院附属瑞金医院放射治疗科背景：比较单纯全乳放疗与全乳联合区域淋巴结放疗在早期中危（pT1-2N1M0）乳腺癌保乳术后患者的复发和总生存差异，探讨在这一患者人群中合理的放射治疗方案。方法：通过分析并整理两项前瞻性随机对照临床研究[NCT00174655 (BIG 02/98) and NCT00312208 (BCIRG005)]中早期中危（pT1-2N1M0）保乳术后患者的临床数据，以年龄、肿瘤大小、阳性淋巴结数、淋巴结清扫术数目、ER和PR状态、组织学分级、是否联合锁骨上区域淋巴结（包或不包括内乳淋巴引流区）放疗及是否联合内乳淋巴结引流区放疗这8项因素作为相关因素，应用Kaplan-Meier 法计算患者生存率，应用log-rank检验进行单因素比较；应用Cox比例风险模型进行多因素分析，探讨这些因素与患者总生存之间的关系。同时，比较不同放疗组（WBRT+RNI/IMI vs WBRT组）之间的局部区域复发率和远处转移率差异；结果：共有660例早期中危（pT1-2N1M0）保乳术后接受术后单纯全乳放疗（WBRT）或全乳联合区域淋巴结（包或不包括内乳淋巴引流区）放疗（WBRT+RNI/IMI）的乳腺癌患者纳入本研究，中位随访时间80个月(range: 3-155个月)。局部区域复发率在单纯全乳放疗组为2.9%，低于全乳联合区域淋巴结放疗组的3.9%；远处转移率在单纯全乳放疗组为7.9%，低于全乳联合区域淋巴结放疗组的10.7%。5年总生存率（overall survival）在WBRT+RNI和WBRT+IMI组分别91%和82%，显著低于WBRT组的96%和95%，差异有统计学意义（p=0.028和p=0.026, respectively）。5年无病生存率（disease-free survival）在WBRT+RNI和WBRT+IMI组分别85%和72%，显著低于WBRT组的93%和91%，差异有统计学意义（p=0.0022和p=0.0098, respectively）。单因素分析显示：T分期、组织学分级、ER和PR状态、锁骨上（包或不包括腋窝）区域淋巴放疗及内乳淋巴结区放疗与早期中危保乳术后患者的预后密切相关。Cox多因素分析显示：T分期、组织学分级、ER和PR状态是影响pT1-2N1M0早期乳腺癌保乳术后患者预后的独立影响因素。结论：对于接受腋窝淋巴结清扫和标准的术后辅助化疗的早期中危（pT1-2N1M0）保乳术后患者，本研究并不建议在这一患者人群中都进行全乳放疗联合区域淋巴结（包或不包括内乳淋巴结区）的预防性照射，但该结果仍需要大样本的前瞻性临床研究来进一步证实。

Competing risk nomogram to predict cancer-specific survival in esophageal cancer patients during the intensity-modulated radiation therapy era: a single institute analysisAbstract Background The aim of present study was to investigate the probability of cancer-specific mortality of esophageal cancer (ESC) patients undergoing intensity-modulated radiation therapy (IMRT) and establish a competing risk nomogram to predict esophageal cancer-specific survival (ESC-SS) of these patients. MethodsA total of 213 ESC patients undergoing IMRT between Jan 2014 and May 2017 were identified to establish nomograms based on Fine and Gray’s competing risk analysis. Predictive accuracy and discriminative ability of the model were performed using concordance index (C-index), calibration curve and the area under receiver operating characteristic (ROC) curve. Decision tree analysis was also performed for patient grouping.Results With a median 19 month (range:3-50) follow-up, the 2-year ESC-specific mortality (ESC-SM) and non-cancer specific mortality (NC-SM) of the cohorts were 35.4% and 3.51% respectively, and elevated 2-year ESC-SM were observed in patients with tumor length≥4.5cm (45.8% vs. 21.4%, p<0.001), non-squamous cell carcinoma(non-SCC, 49.9% vs. 33.7%, p=0.025), and N3 stage (43.2%, p=0.005). The 2-year NC-SM was observed in tumor length≥4.5cm cohorts (6% vs. 0%, p=0.016). All validated factors including tumor length, histology type and N stage, were integrated into the competing nomograms into the ES-SCC model [concordance (c)-index=0.72, 95%CI: 0.66-0.77]. In addition, the nomograms displayed better discrimination power than 7th edition Tumor-Node-Metastasis (TNM) stage systems for predicting ESC-SS (the AUC value 0.707 vs. 0.634). Conclusion NC-SM represents a significant competing event for esophageal cancer with tumor length ≥4.5cm. The competing risk nomograms could be considered as convenient individualized predictive tools for cancer specific survival in esophageal cancer undergoing IMRT treatment.   Keywords Esophageal cancer; competing risk nomogram; intensity-modulated radiation therapy; tumor length; prognosis;