遗传咨询

生殖与遗传不可分割，随着辅助生殖技术（试管婴儿）的临床日益扩大，以及细胞及分子遗传学诊断技术的快速发展，胚胎植入前遗传学诊断(PGD)和植入前遗传学筛查(PGS)技术迎来了快速的增长和发展。PGD/PGS将传统产前诊断技术提前到植入前，指的是体外受精过程中，对具有单基因病及染色体非整倍性遗传风险的胚胎，行单细胞扩增，选择无特定基因异常、染色体结构和数目正常的胚胎植入母体子宫，从而提高患者的临床妊娠率，降低流产率及子代出生缺陷风险的技术。下面讲的是关于PGD/PGS大家比较关注的一些问题的专家共识。1、PGD/PGS，继常规体外受精(IVF) 和卵胞浆内单精子注射(ICSI)后，俗称三代试管，PGD/PGS周期普遍建议采用ICSI授精方式，以最大限度地减少母源颗粒细胞和父源精子对下游遗传学检测准确性的干扰，也就是说在二代试管的基础上做三代试管。2、目前，普遍采用第五天（D5）囊胚期活检，第五天（D5）活检检测优于第三天（D3）：第一，D5较D3染色体整倍性比例高，D5检测减少了嵌合带来的误诊，结果更可靠；第二，胚胎发育基本无不利影响；第三，临床妊娠率较高，活产率增加。3、PGD的适应证 染色体异常：夫妇任一方或双方携带染色体结构异常，包括相互易位、罗氏易位、倒位、复杂易位、致病性微缺失或微重复等。如唐氏综合征、爱德华氏综合征，Digeorge综合征、猫叫综合征等。 单基因遗传病：具有生育常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁隐性遗传、X连锁显性遗传、Y连锁遗传等遗传病子代高风险的夫妇，且家族中的致病基因突变诊断明确。如DMD、地中海贫血、苯丙酮尿症等。 具有遗传易感性的严重疾病：夫妇任一方或双方携带有严重疾病的遗传易感基因的致病突变，如遗传性乳腺癌的BRCA1、BRCA2致病突变。 人类白细胞抗原(HLA)配型：曾生育过需要进行骨髓移植治疗的严重血液系统疾病患儿的夫妇，可以通过PGD选择生育一个和先前患儿HLA配型相同的同胞，通过从新生儿脐带血中采集造血干细胞进行移植，救治患病同胞。 有以下情况之一者，不得实施PGD技术：目前基因诊断或基因定位不明的遗传性疾病；非疾病性状的选择，如性别、容貌、身高、肤色等。 对于常见的染色体多态：如1qh＋、9qh＋、inv(9)(p12q13)、Yqh＋等，不建议PGD。4、PGS的适应证 女方高龄：女方年龄38岁及以上。 不明原因反复自然流产：反复自然流产2次及以上。 不明原因反复种植失败：移植3次及以上或移植高评分卵裂期胚胎数4～6个或高评分囊胚数3个及以上均失败。 严重男性不育症5、遗传咨询和知情同意 行PGD/PGS检测后的胚胎，建议行单胚胎移植。 染色体非整倍性胚胎具有自我修复的能力，所以当本周期无完全正常的可移植胚胎时，患者经遗传咨询和知情同意后，可自愿选择移植非整倍体嵌合体异常胚胎，并依顺序优先选择移植不良风险较小的嵌合型胚胎。 在对单基因疾病实施PGD时，携带致病基因突变但很可能不发病的胚胎可作为备选移植胚胎。 非100%妊娠，和IVF，ICSI、自然受孕一样，存在其他方面（如甲状腺疾病、免疫、内膜等）导致的早期流产和出生缺陷的风险；PGD胚胎移植后获得持续妊娠者，孕中期需进行绒毛或羊水侵入性产前诊断，现阶段不建议采用无创产前筛查的方法，并应随访妊娠的结局以及新生儿的情况。最后，患者夫妇在选择实施PGD/PGS前，最好要接受遗传咨询，医生会询问疾病史、生育史、专科检查；然后结合家系调查和遗传检测结果，以及相关疾病的一般遗传发病规律，充分评估再生育风险，这样才能充分了解自身的生育和遗传风险，知晓现阶段可能的医学干预措施及其利弊。 

一、近年来，随着基因检测技术的快速发展，个体化（精准）医学给传统医学在疾病的诊断、治疗方面提供了很大改变，也造就了遗传科越来越受到医生和老百姓的重视。而很多病人一听到遗传，就压力很大，但还有很多不是你们想的那样。首先跟大家介绍什么是遗传病。今后再慢慢介绍遗传病的咨询，基因检测，遗传病的治疗等方面。 二、遗传病，它指的是基因突变所导致的疾病。要注意：严重的遗传病只有30%来自父母的遗传，而70%以上为自己新发的基因突变。也就是说不管父母的致病基因遗传给了孩子，还是孩子在胚胎期还是成人后的自己的基因突变，只要是基因突变引起的疾病，都叫遗传病。 三、根据基因突变的量的多少，和基因检测方法的不同，遗传病可分为：染色体病（含基因组病）、基因病（单基因病、多基因病、线粒体病）；目前已确定的遗传病的类型约8000多种。 四、染色体病，目前已确定报道的染色体病综合征有110多种•   从染色体次亚带到一条染色体、多条染色体的改变所致的疾病，70%以上为新发。•   包括数目异常和结构异常（易位、缺失、重复、插入、倒位；染色体核型分析多数漏诊）•   是导致先天性畸形儿、死胎、流产等不良妊娠结局的重要原因之一，在早期流产占据比例更高达50%，其中80%为数目异常；在死产婴中占据10%；占新生儿期死亡率的7%•   我国一般人群异常染色体携带者占0.5%；不育人群中大约有10%的夫妇一方有染色体异常。 五、基因组病•    基因的位置和顺序变异导致，现已记载130余种，90%左右为新发突变，新生儿发生率1-2%。通常为显性遗传。表现出的疾病轻重主要取决于是否破坏关键敏感基因。•     通常表现为生长发育迟缓、智力低下、特殊面容、内分泌异常、精神行为异常等。包括染色体微缺失微重复疾病；PWS综合征，Prader-willi; DiGeorge；猫叫综合征等等。 六、单基因遗传病•    单个核苷酸或单个基因的变化足以导致疾病发生。目前已知有约7000多种•    包括常染色体显性（症状轻，发病迟）、常染色体隐性（症状重，发病早）、性连锁显性（女性患者多于男性，杂合子症状较轻）、性连锁隐性（患者都是男性）•    单基因遗传病发病率较低，一般不到万分之一。怀孕期间一般无异常，漏诊率极高。•    包括常见的囊性纤维化病、多囊肾病、进行性肌营养不良、脆性X、红绿色盲、地中海贫血、血友病，多数代谢病等。七、多基因遗传病•    由多个基因控制，单个基因突变不足以致病，只有多个基因改变叠加发病，环境影响可增强或抑制疾病表现。•    患病率较高，病因复杂，通常呈现家族倾向，患者亲属的再发风险与患者病情严重程度、遗传率、亲属级别、疾病的普通群体发病率、家庭中已患病人数、性别密切相关。亲属再发风险可参考图片。•    常见的有：神经系统（遗传性共济失调、脊肌萎缩症）、血液（血友病、地中海贫雪）、心血管（先天性心脏病、原发高血压）、遗传代谢（酪氨酸血症）、骨骼（软骨发育不全、肢端畸形）、眼耳（白内障、先天性耳聋）、内分泌（糖尿病、性发育异常）、皮肤（鱼鳞病、白化病）、常见智力低下（孤独症、脆性X）、生殖泌尿（Y连锁生精障碍、多囊肾病）•    对于肿瘤，三代人多人患肿瘤，同胞最少两人患同一种肿瘤，发病年龄又早，考虑遗传型肿瘤。 八、线粒体遗传病•     每个细胞可有几个-几千个线粒体，每个线粒体可有一个或多个线粒体DNA，线粒体DNA容易发生突变并且无法修复，疾病的严重程度与细胞内有缺陷的线粒体数量、线粒体DNA突变所占比例、身体组织对线粒体能量供给的依赖性相关。•     受精方式决定了线粒体异常为母系遗传，即母亲患有线粒体疾病的话，后代都发病；此病发病早、进展快、病情重、疾病表现程度及类型的差异程度高。•     发病率为1/5000，目前发现100多种疾病与线粒体基因突变有关•     线粒体最主要功能是为细胞的各种生命活动提供能量，尤其涉及神经系统、心脏、肌肉等高能耗器官。主要表现为线粒体脑肌病，此外还可能有失明、贫血、痴呆、癫痫等症状，氨基糖苷类药物诱发的耳聋也属于线粒体病。九、表观遗传•     通过DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等作用修饰核苷酸或核小体，不改变DNA序列，但是影响基因表达。 •     环境污染可导致表观遗传变异------20%多的疾病与不良环境暴露有关•     生活方式可影响表观遗传：如酗酒、抽烟、空气污染、农药、重金属、孕期精神紧张等•     如，脆性X染色体综合征，为FXS基因突变，此病属于单基因遗传病，但它的DNA甲基化增加，组蛋白乙酰化降低，也涉及表观遗传。男性发病率0.5-1/1000，表现为智力低下、大头、大耳朵、巨睾、第三指间比例大、出生时体重大，占男性智力低下的10-20% ；女性杂合子患者约1/3轻度智力低下，卵巢早衰 。 十、传统的各科临床医学很复杂，而遗传病也是非常复杂，举几个简单的例子。比如：相同基因，在不同个体或部位表达，疾病的性状显著差异；还会有遗传早现的现象，即连续几代传递后，发病年龄、病情逐渐提前和加重；或者延迟显现，即某些显性基因遗传病的杂合子个体在初期不显示症状，到一定年龄延迟表现，如亨廷顿舞蹈病，一般中年发病，后慢慢丧失行动说话思考和吞咽能力。还有从性遗传，比如原发性血色素病男女患病比例约为10:1。还有嵌合体，比较常见的是妇产生殖科的孕妇检查外周血染色体核型是正常没有变异的，但是排出的卵细胞是正常和异常染色体的嵌合体，所以造成自身的反复流产。 最后愿大家平安健康，即便现在饱受疾病折磨，相信快速发展的医学和生物技术会帮助大家在不久的将来重返健康阳光好生活。  

一般人群中的出生缺陷率是5%左右，大部分出生缺陷是新生突变。根据子代可能的再发风险度，建议采取适当的产前诊断方法，同时充分考虑诊断方法对孕妇和胎儿的风险等。目前临床应用的主要采集标本方法有绒毛膜穿刺、羊膜腔穿刺、脐静脉穿刺等，产前诊断方法有超声诊断、生化免疫、细胞遗传诊断、分子遗传诊断等。1、产前诊断的对象•35岁以上的高龄孕妇•有生育染色体异常患儿史的孕妇•夫妇之一是染色体异常或携带者或有脆性X综合征家系的孕妇•有生育神经管畸形儿史的孕妇•有性连锁遗传病家族史的孕妇•羊水过多或过少者•有原因不明的异常孕产史者（包括自然流产史、畸胎史、死产及新生儿死亡史）•夫妇一方有明显不良因素接触史的孕妇或早孕阶段有严重病原生物感染者•有生育代谢性疾病患儿史者•具有遗传病家族史•属于近亲婚配的孕妇•血清检测或B超异常， 如NTD2、根据胎儿生长状态、羊水、孕妇年龄、孕期有无异常、家族史、判断胎儿遗传病患病风险（1）染色体病：•羊水过多或者过少的•胎儿发育异常或者胎儿有可疑畸形的•孕早期接触过可能导致胎儿先天缺陷物质的•曾经分娩过先天性严重缺陷婴儿或生育过染色体异常患儿•夫妇双方之一为染色体平衡易位、倒位或插入携带者•孕妇年龄超过35周岁•产前筛查提示胎儿染色体疾病高风险 ；其他（2）单基因病：•夫妇为隐性致病基因携带者或夫妇一方是显性遗传病患者•曾生育过单基因病患儿•胎儿发现明显畸形，高度怀疑为某一遗传病的（此种产前诊断较为困难）； 其他（3）多基因遗传病：•由基因和环境共同作用，无法较好的进行染色体和基因诊断（4）线粒体疾病：•线粒体基因组突变为母系遗传，而且异常比例随机分配不同，出生前后也可不同，异质性很高。•若是线粒体相关的核基因突变导致，按单基因病进行产前诊断，若是线粒体基因组突变的话，目前较难进行，不建议产前诊断。3、再发风险评估•母亲年龄>35岁:胎儿染色体数目异常比例显著增高，例如21三体95%为新发突变，随孕妇年龄显著上升，35岁时孩子为21三体的风险为1/400，45岁时1/20。•父亲年龄大（50岁）：单基因变异增高•生育过常染色体病患儿：双方核型正常的话，对于同年龄段（20-35岁）1%，提高了10倍，对于大于35岁，同年龄段相当；一方非同源平衡易位的话，理论上生育表型和基因型正常孩子的概率为1/18，实际经验中，如果孩子可以出生的话，畸形障碍达10%；一方非同源罗氏易位的话，同上，理论上1/6，出生患儿风险5%;一方同源相互易位的话，不宜生育。所以说对于年轻孕妇来说，如果生育过患儿，要提高警惕；而且对于非同源罗氏易位的夫妇，男性携带者出生患儿风险率低，女性则高。•生育过性染色体数目异常患儿，如XXX  XXY，则会提高胎儿患病风险，而XO  XYY不提高。•微缺失微重复:多为新发，理论上同胞再发风险与群体发病率相似；多为常染色体显性遗传，若患者生育后代，再发可达50%。•多基因病：与患者病情严重程度、遗传率、亲属级别、群体发病率、家庭中已患病人数、性别密切；环境作用强，再发风险会高，和致畸接触史类似，环境影响孕妇基因突变的累积。•线粒体疾病，为母系遗传，母亲患病的话，后代都发病，根据获得的突变线粒体比例、年龄不同，后代同胞疾病表型差异大。•超声发现的胎儿结构异常，可能来自染色体数目异常、微缺失重复、其他综合征等，其再发率依赖于对病因的诊断。4、其他问题• 检测材料和方法：B超/NIPT/绒毛膜取样或羊水，每种材料和方法有自己的局限性，非100%准确；而且胎儿不一定在孕期表现出相应的表型。•遗传病上万种，检测方法20多种，只能根据患者的症状选择检测技术，所用时间会很长，所以对于曾经出生过患儿的就诊，建议先证者未查清楚前，暂缓妊娠；若怀孕，怀孕初期检测。•产前诊断PGD仅针对先证者病因的治病突变的检测，不能排除其他基因致病突变导致生育遗传病患儿风险。•并非基因变异都会有害，或者致病或者增加了多态性，变异分致病、可能致病、意义不明、可能良性、良性。•如果患者做了基因测序后有新的症状或体征，或者有新治疗方法，或者致病机理、关联新基因的重大发现和数据库更新，医院或者患者可以及时联系检测机构，检测机构可以用一些最新的研究进展来重新对这个患者的数据进行生信分析，使得之前一些意义未明的基因突变或者没有找到的、过滤掉的突变有更好的解读，签发修正报告。•个体所患某种遗传病，考虑外显率、表现度、嵌合体比例、环境影响，最终结局不完全相同。•遗传因素首要，积极规范治疗，康复锻炼精心护理，保持乐观心态，规范治疗可以明显延长患者的生存期、改善患者的生活质量；基因治疗这两年发展很快，以前认为遥不可及的慢慢可能会实现，虽然价格昂贵，但前景光明，这也是发展趋势。

我们遗传科除了遗传疾病咨询与诊断，基因检测，产前诊断及胚胎植入前遗传诊断外，还是具有司法鉴定资质的司法医学鉴定中心，承担亲子鉴定的工作。发现健康号里也有不少不了解或想要了解亲子鉴定的朋友们，根据我们的工作经验，下面介绍一下亲子鉴定的流程和注意事项，各地区中心的政策大同小异，供大家参考。下一篇科普，我将会针对基因检测或者遗传代谢病方面给大家做下讲解。一、亲子鉴定亲子鉴定，简单说就是判断父母与子女之间是否是亲生关系的鉴定。遗产纠纷、抚养权纠纷、怀疑医院抱错孩子、未婚先育落户、超生落户、移民（部分国家）、失散认亲等等很多地方都可能用到亲子鉴定。亲子鉴定分司法亲子鉴定和个人亲子鉴定两种情形。二、个人亲子鉴定1. 特点：方式隐秘，流程简单，所出具的结果为医学检验报告，只对送检样本负责，只可作为个人参考，不能作为司法用途。2. 采样：若做胎儿亲子鉴定，怀孕10周以后可以去产科找大夫做绒毛穿刺术，或怀孕16周以后可以抽羊水，然后把样本送到鉴定中心检测。若已经出生的孩子，可以采集口腔拭子，血液或血斑，毛发（带毛囊），唾液，精液，陈旧血迹等等。为保证鉴定人隐私，个人可以不到鉴定中心现场，样本可采取邮寄形式。3. 结果发放：一般中心会2-7天发放报告，结果也可采取邮寄方式，鉴定报告仅提供给鉴定委托本人。鉴定中心留一份，给鉴定人一份，一般中心留存的那一份报告保留半年后销毁。现在很多正规司法鉴定中心不接受该类个人申请。三、司法亲子鉴定完全公开的，必须鉴定委托人父、母、孩子三方同意（未成年孩子由其监护人同意），鉴定结果可以用做司法用途（如上户口、移民、打官司、财产继承等）。1．选定亲子鉴定机构必须选择具有司法鉴定资质的司法鉴定机构，它独立于公检法系统之外，承担面向社会的DNA亲子鉴定，鉴定结果公正、可靠，不受其他社会因素影响。所出具司法鉴定报告在全国范围内具有法律效力。2．确定需准备的申请材料采样：所有鉴定人的户口本、身份证原件及复印件（有些中心要求公检法卫等部门开具的委托书）。所有鉴定人须到现场，并拍照，签字，按手指纹。费用：单亲或双亲与一个孩子鉴定费，一般2000-3000元，各中心不同。3．结果发放：一般2-7天，各中心不同，鉴定人带身份证原件至中心取结果。四、特殊说明户籍亲子鉴定上户亲子鉴定随着2010年的人口普查，掀起了亲子鉴定热潮。鉴定人要提前跟户籍科或补办出生证明的卫生部门沟通好，可以是父子（女）或母子（女），亦可父母子（女）三人做亲子鉴定，各地政策不同，根据他们的要求而做。以下情况，需要在上户口前做亲子鉴定：1. 无出生证，因种种原因，孩子没有在有妇产科资质的医院出生，或没有在医院出生，因而没有规范的出生证。或已有出生证，但出生证上父母的名字和身份证、户口本上名字不一致。2. 未婚生育，现有法定证件无法证明孩子的亲生父母关系。3. 因孩子被拐卖、遗失，后又通过各种途径找回，户口需要和亲生父母上到一起。4. 孩子户口需从父亲一方转入到母亲一方，或需从母亲一方转到父亲一方。5. 孩子回家上户，孩子当初被抱养出去，又需领养回来，或因躲避计划生育，孩子户口上在他人名下需要转到亲生父母名下，需要做亲子鉴定。6. 领养的孩子上户，需要证明孩子与养父母并非亲生关系。7. 个别部门特殊规定，某些部门在招工、招干时，因怕其他行业人员进入特殊行业，在招工招干时需要本行业父母和孩子做亲子关系证明。五、关于亲子鉴定，哪种说法是科学的1．正规亲子鉴定机构出具的报告如何表述结果如果鉴定结果证明两人具有父子关系，会出具报告称“99.99%支持XXX为XXX的生物学父亲”;如果鉴定结果证明两人并非父子，则一般不会给出具体数字，而是会出具结果称“两人XXXX 基因位点不匹配，所以不支持XXX是XXX的生物学父亲。”2．亲子鉴定的方法和原理众所周知，一个人有23对(46条)染色体。在同一对染色体同一位置上的一对基因称为等位基因，一般一个来自父亲，一个来自母亲。若两个等位基因数字相同，就代表纯合子，不一样的就代表杂合子。纯合子无论如何只能出来一种配子，而杂合子可以出来两种类型的配子。如果检测到某个DNA位点的等位基因，一个与母亲相同，另一个就应与父亲相同，否则就存在疑问了。随着技术的进步，目前最常用最准确的是DNA-STR测序鉴定。只需选取人类基因组中20个左右的具有一定特征的基因座作为标记检测，如果全部一样，就可以确定亲子关系；如果有3个以上的位点不同，则可排除亲子关系；若是有一两个基因座不匹配，则可以考虑基因突变的可能，需增加一些基因座进行辨别。3．某些电视剧里，鉴定报告中出现百分之八十几的基因相似度，这是怎么回事?一般低于99.99%的情况，司法鉴定机构不会轻易下结论称二人为生物学父子关系，而是会增加更多的基因座进行鉴定。而异卵双胞胎和他们各自的孩子可以通过亲子鉴定进行关系判断，也是可能需要检测更多的基因座。但若是亲缘关系鉴定，就可能会出现85%-95%的可能。因为即使是同父同母的兄弟姐妹，因为其遗传特点，其基因相似率的数值可能会低于亲子关系。所以，若出现85%-95%的数据结果，倾向于认为他们之间有同胞关系。注意：被鉴定者半年内输过他人的血，或在两年内进行过骨髓移殖，无法得出准确的结论。需要鉴定者应该避过以上时间。还有一种极特殊的情况，用现有检测手段无法判定，即鉴定同卵双胞胎中哪一位是孩子的亲生父亲，因为他们出自同一个受精卵，有着完全一样的染色体和基因物质，只是随着年龄增长，外貌上的微小区别更多的可能是出生后受到环境因素的影响，所造成的基因在蛋白质表达上的差异。下一篇科普，我们将会针对基因检测或者遗传代谢病方面给大家讲解一下。敬请关注！